皮膚是人體最大、最易接觸的器官。通過納米微針打開皮膚管道，只需要一張貼片透皮給藥，不僅可以減輕病人痛苦，還有減少毒副作用等優(yōu)點，同時貼片也被做成生物傳感器等用于實時監(jiān)測，因此貼片（patch）受到廣大研究人員的關(guān)注。通過Web of Science（SCI）檢索關(guān)于貼片（patch）研究的發(fā)文情況，截止2021年5月19日，如圖1所示其主要研究方向是生物醫(yī)學領(lǐng)域，其中在化學和材料科學領(lǐng)域發(fā)表的文章分別達到了41395篇和39710篇。因此，本次選擇了近期在Nature/Science子刊上發(fā)表的關(guān)于貼片的部分成果，對它們進行簡要的介紹，供大家了解和學習!
過渡金屬介導(dǎo)的生物正交催化激發(fā)了人工化學的一個新分支，與酶促反應(yīng)互補，使生物分子的選擇性標記或通過非自然過程原位合成生物活性劑成為可能。然而，由于金屬毒性的安全問題和催化劑的應(yīng)用過程復(fù)雜等原因，生物正交催化在體內(nèi)的有效應(yīng)用仍然具有挑戰(zhàn)性。基于此，浙江大學顧臻教授（通訊作者）等人報道了一種具有生物正交催化活性的微針陣列貼片裝置。作者以聚乙烯醇（PVA）為基體，沉積有鈀納米粒子（Pd NPs）的TiO2納米片（Pd-TNSs）為納米填料，制備了該微針陣列貼片裝置。其中，摻入Pd-TNSs可以增強微針在干玻璃狀態(tài)下的力學性能，賦予它們足夠的強度，以微創(chuàng)的方式穿透皮膚。當置于水環(huán)境中時，微針就會變成膨脹的水凝膠狀態(tài)，形成多孔結(jié)構(gòu)。因此，三個層次的結(jié)構(gòu)層次，即三維（3D）針陣列、每個針基質(zhì)中的微孔和網(wǎng)絡(luò)中高度暴露的Pd-TNSs表面，促進了籠狀分子的擴散以與Pd納米粒子接觸，從而促進了它們的活化。需注意，通過使用小鼠黑色素瘤模型，證明了系統(tǒng)給藥的前藥N-烯丙基氧羰基籠狀阿霉素（alloc-DOX）的局部腫瘤內(nèi)活化，不僅能夠增加劑量，而且限制了對健康器官和組織的副作用。此外，Pd-TNSs與PVA之間的界面相互作用以及PVA鏈形成的氫鍵使得微針針尖在水合物狀態(tài)下具有足夠的力學韌性，從而易于去除整個貼片，而不會留下有害的過渡金屬（TMs）或引起炎癥。
研究發(fā)現(xiàn)，簡單、安全和有效的治療細胞的透皮遞送技術(shù)有助于治療皮膚疾病的細胞療法。通過皮下注射針頭的常規(guī)細胞遞送與患者依從性差有關(guān)，存在需要經(jīng)過培訓的人員、產(chǎn)生廢物且具有不可忽視的傷害和感染風險的問題?；诖?，香港城市大學Chenjie Xu（通訊作者）等人報道了一種冷凍微針貼片的設(shè)計和概念應(yīng)用，并且該冷凍微針貼片可用于活細胞的透皮傳遞。這種微針是用預(yù)先懸浮的細胞在低溫培養(yǎng)基中進行分步低溫微模塑法制備而成，在細胞復(fù)蘇后可以很容易插入豬皮中溶解。在小鼠體內(nèi)，冷凍微針遞送的細胞保留了它們的生存能力和增殖能力。在患有皮下黑色素瘤的小鼠中，通過冷凍微針遞送的卵清蛋白脈沖的樹突狀細胞引起了更高的抗原特異性免疫反應(yīng)，并且導(dǎo)致腫瘤生長比靜脈和皮下注射的細胞更慢。具有生物相容性的冷凍微針可促進微創(chuàng)細胞遞送，用于一系列的細胞治療。
為了監(jiān)測日?；顒訉θ梭w生理反應(yīng)的影響，需要一種能夠同時跟蹤代謝和血流動力學參數(shù)的可穿戴器件?；诖耍?/span>美國加州大學圣地亞哥分校Joseph Wang和Sheng Xu（共同通訊作者）等人報道了一種非侵入性皮膚穿戴器件，通過超聲波傳感器同時監(jiān)測血壓和心率，并通過電化學傳感器同時監(jiān)測多種生物標志物。作者優(yōu)化了集成器件，使其在符合彎曲皮膚表面的同時提供力學彈性和靈活性，并且確?？煽康馗兄M織間液中的葡萄糖和汗液中的乳酸、咖啡因和酒精，而各個傳感器之間沒有串擾。在人類志愿者身上，該器件捕捉到了食物攝入和運動的生理效應(yīng)，特別是在食物消化后葡萄糖的產(chǎn)生，通過糖酵解消耗葡萄糖，以及血壓和心率的增加，以補償氧氣的消耗和乳酸的產(chǎn)生。通過集成的可穿戴器件進行連續(xù)、同步的聲學和電化學傳感，可以豐富對人體日?；顒禹憫?yīng)的理解，并且有助于對異常生理變化的早期預(yù)測。
腔內(nèi)缺損的外科手術(shù)修復(fù)與圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率有關(guān)。利用組織粘合劑進行血管內(nèi)修復(fù)可以減少宿主組織損傷，但是目前的生物粘合劑設(shè)計不支持微創(chuàng)部署。其中，電壓激活的組織粘合劑為腔內(nèi)修復(fù)提供了一種新的策略。為了促進電壓激活粘合劑的臨床轉(zhuǎn)化，新加坡南洋理工大學Terry W. J. Steele和麻省理工學院Ellen T. Roche（共同通訊作者）等人報道了將一種電壓激活貼片（ePATCH）與一種帶有可拉伸電極的微創(chuàng)導(dǎo)管（CATRE）配對，以對抗體內(nèi)和體外管腔缺陷的修復(fù)。ePATCH/CATRE平臺展示了在濕組織基底上密封直徑高達2 mm的管腔缺損。防水密封件具有柔韌性和回彈力，可承受20000多次生理相關(guān)的應(yīng)力/應(yīng)變循環(huán)。當心臟跳動時，ePATCH被電激活，沒有觀察到電信號中斷。ePATCH/CATRE平臺具有廣泛的潛在應(yīng)用，從假性動脈瘤/瘺的血管內(nèi)治療到生物電極，再到電生理標測。
可穿戴電子器件能夠監(jiān)測人體的生理信號，提供生物醫(yī)學信息，已成為可持續(xù)的個人健康管理領(lǐng)域的熱點?；诖?，韓國延世大學Jang-Ung Park和韓國慶北大學Hong Kyun Kim（共同通訊作者）等人報道了一種用于無線監(jiān)測和治療慢性眼表炎癥（OSI）的柔性、智能隱形眼鏡和可連接皮膚的治療器件的人類先導(dǎo)性實驗。作為一種診斷器件，這種智能隱形眼鏡能夠使用石墨烯場效應(yīng)晶體管實時測量淚液中基質(zhì)金屬蛋白酶-9（OSI的生物標志物）的濃度。作為一種治療器件，作者還制備了一種可拉伸、透明的貼片，可以貼附在人眼瞼上。其中診斷和治療器件都可以使用智能手機進行無線通信，從而實現(xiàn)OSI的實時診斷和自動熱療。此外，作者利用活體動物和人體進行的體內(nèi)實驗證實，作為一種無創(chuàng)、可移動的保健解決方案，它們具有良好的生物相容性和可靠性。
心臟貼片是一種向心臟遞送治療藥物的有效方法。然而，這種手術(shù)通常是侵入性且很難進行的?；诖?，美國北卡羅萊納州立大學Ke Cheng（通訊作者）等人開發(fā)并測試一種方法，利用心包腔作為一個自然模型，在心包內(nèi)注射生物相容性水凝膠中的治療藥物后原位形成心臟貼片。在嚙齒類動物心肌梗死模型中，作者證明了心包內(nèi)注射是一種有效且安全的方法來遞送含有誘導(dǎo)多能干細胞衍生的心臟前體細胞或間充質(zhì)干細胞來源的外泌體的水凝膠。在注射后，水凝膠在心包腔形成心臟貼片狀結(jié)構(gòu)，減輕免疫反應(yīng)，增加治療藥物的心臟滯留時間。通過強大的心血管修復(fù)和心外膜源性細胞的刺激，遞送的治療減輕心臟重構(gòu)和改善心肌梗死后心臟功能。此外，作者在臨床相關(guān)的豬模型上證明了微創(chuàng)心包內(nèi)注射的可行性?？傊?，該研究證實了心包內(nèi)注射是一種安全有效的方法，可以將治療性水凝膠遞送到心臟進行心臟修復(fù)。
能源自主性和整合性是下一代可穿戴和柔性電子產(chǎn)品的基本要素，用于醫(yī)療保健、機器人和信息物理系統(tǒng)?；诖耍?/span>日本大阪大學Tsuyoshi Sekitani和奧地利Barbara Stadlober（共同通訊作者）等人首次報道了一種由壓電納米發(fā)電機、二極管整流器和儲能電容組成的綜合性超柔性能量收集器件（UEHD），所有組件的厚度均不超過2.5 μm，在僅1 μm的聚對二甲苯制成的薄基板上制成。當附著在人體皮膚的表面上時難以察覺，作者展示了一種鐵電無線電子保健貼片，可以監(jiān)測脈搏率并測量血壓。納米發(fā)電機和傳感器都是基于P(VDF:TrFE)70:30的超柔性鐵電聚合物傳感器（UFPTs）。同時，結(jié)合了由有機二極管制成的超柔性全波整流器電路，具有短OTFT幾何形狀和超柔性薄膜電容器使用納米氧化鋁薄層。作者采用DNTT（二萘并噻吩）作為有機半導(dǎo)體的二極管顯示出很高的整流比，超過107，并且由于它們的過電壓低于100 mV，因此內(nèi)置的電壓降可忽略不計。其中，UFPTs具有以下優(yōu)點：（1）超柔韌性，使其能夠共形附著于各種材料和表面，并允許將多層UFPTs堆疊在3D形狀的載體上；（2）對平面外（橫向）應(yīng)力的高靈敏度，可通過多層堆疊提高，從而實現(xiàn)預(yù)彎曲橡膠載體上三層堆疊的峰值靈敏度在15 nC N-1范圍內(nèi)；（3）極好的機械穩(wěn)定性，允許在40 μm彎曲半徑下穩(wěn)定運行；（4）響應(yīng)時間非常短，遠低于20 ms N-1。此外，UFPTs用作脈沖電源時，峰值功率密度超過3 mW cm-3。
微針陣列是一種具有吸引力的選擇，通過微創(chuàng)手段來突破皮膚屏障進行有效的透皮給藥?；诖?，日本東北大學Matsuhiko Nishizawa（通訊作者）等人報道了一種基于固體聚合物的離子導(dǎo)電多孔微針（PMN）貼片，其可應(yīng)用于改善離子透入方面，是一種通過皮膚的直流電增強透皮分子傳輸?shù)募夹g(shù)。利用帶電水凝膠修飾的PMN在離子電滲療法中有以下三個創(chuàng)新優(yōu)勢：（1）通過低侵入性穿刺高阻力角質(zhì)層來降低透皮阻力；（2）通過相互連接的微孔輸送大分子；（3）產(chǎn)生電滲流（EOF）。特別是，PMN產(chǎn)生的EOF極大地提高了透皮分子的滲透或提取，類似于由外部壓力引起的流動。作者利用豬皮樣品證明了EOF輔助遞送模型藥物（右旋糖酐）和葡萄糖提取的提高效率。此外，通過內(nèi)置的酶生物電池（果糖/O2電池）為基于PMN的透皮EOF系統(tǒng)供電也被證明是一種可能的全有機離子導(dǎo)入貼片。
在久坐和日常活動中，人體自然持續(xù)地分泌汗液進行體溫調(diào)節(jié)，其速率可以反映潛在的健康狀況，包括神經(jīng)損傷、自主神經(jīng)和代謝紊亂以及慢性應(yīng)激。然而，低分泌率和蒸發(fā)對收集靜止的體溫調(diào)節(jié)汗液進行無創(chuàng)的身體生理學分析提出了挑戰(zhàn)?；诖?，美國加州大學伯克利分校Ali Javey（通訊作者）等人報道了一種可穿戴式的貼片，將其用于在休息時連續(xù)監(jiān)測汗液，使用微流控技術(shù)來防止蒸發(fā)，并且實現(xiàn)對分泌速率的選擇性監(jiān)測。作者將用于快速吸汗的親水性填充物集成到傳感通道中，減少了實時測量所需的汗液累積時間。此外，作者還集成了用于pH、Cl-和左旋多巴監(jiān)測的電化學傳感器。作者還展示了與日?；顒印?yīng)激事件、低血糖引起的出汗和帕金森病相關(guān)的動態(tài)出汗分析的貼片功能。通過支持與久坐、常規(guī)和日?；顒蛹嫒莸暮挂悍治?，這些貼片可以在休息時對身體生理進行連續(xù)、自主的監(jiān)測。
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